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Journal of the Korean Chemical Society (JKCS)

ISSN 1017-2548(Print)
ISSN 2234-8530(Online)
Volume 49, Number 5
JKCSEZ 49(5)
October 20, 2005 

 
Title
Relationship Between the Binding Mode and the Activity of Stereoisomers of Beta-Lactamase Inhibitors

Beta-lactamase 저해제 이성체의 결합양상과 활성관계
Author
Sung Hee Mok, Inhee Choi, Insun Park, Choonmi Kim*

목성희, 최인희, 박인선, 김춘미*
Keywords
FlexiDock, 베타-lactamase, 저해제, 입체이성체, 결합양상 , FlexiDock, β-Lactamase, Inhibitor, Stereoisomers, Binding Modes
Abstract
컴퓨터 docking 프로그램인 FlexiDock을 사용하여 sulbactam의 allyl 치환 유도체의 알파와 베타-이성체 네 개를 Bacteroides fragilis의 베타-lactamase에 docking 하였고 또한 3-phenyl-clavams의 네 개의 이성체와 6-methyl 3-phenyl clavams의 네 개의 이성체를 Enterobacter cloacae P99의 베타-lactamase에 docking하여 베타-lactamase와 ligand 간의 결합양상을 규명하였다. 그 결과 베타-lactamase 저해활성이 높은 이성체들은 다섯 개의 수소결합을 형성하면서 활성자리에 안정하게 결합된 반면, 활성이 낮거나 없는 이성체들은 한 개에서 세 개의 수소결합으로 약하게 결합하거나 또는 전혀 수소결합을 형성하지 못하여 결합양상과 활성 간에 높은 상관관계를 나타내었다. 이 결과는 docking 연구에 의해 제시된 결합양상의 차이를 이용하여 생리활성이 있는 이성체를 선택할 수 있음을 의미하므로 이 연구에서 사용한 flexible docking은 임상적으로 유효한 입체구조를 가진 베타-lactamase 저해제를 개발하는데 유용한 방법이 될 것이다.

Using the computer docking program, FlexiDock, two sets of α and β isomers of novel allyl substituted derivatives of sulbactam were docked into β-lactamase of Bacteroides fragilis and four diastereomers of 3-phenyl-clavams and four diastereomers of 6-methyl 3-phenyl clavams were docked into β-lactamase of Enterobacter cloacae P99 to determine the binding modes of β-lactamase-ligand complex. Isomers with high activities were docked stably inside the active sites with five hydrogen bonds whereas the others with low or no activities formed one to three hydrogen bonds or no bond at all, demonstrating the positive correlation between the binding modes and the activities. These results indicate that the biologically active stereoisomers can be selected by the binding mode differences through docking study. Thus, flexible docking used in this work could be a useful and effective method in the development of therapeutically effective stereoisomers of β-lactamase inhibitors.

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